Создание технологии генетического программирования живых клеток, в рамках которого в ДНК клеток бактерий прописывают нужный набор свойств и поведенческие схемы с необходимыми параметрами, открывает перед медициной новые возможности. Яркий пример тому – недавнее исследование на мышах, в ходе которого ученые запрограммировали бактерии на борьбу с раком, и те отлично справились с задачей.
Некоторые опухоли успешно растут и распространяются, потому что способны посылать иммунным клеткам особый сигнал, который вынуждает их отказаться от атаки. Таким образом, они ускользают от иммунного ответа организма. Раковые клетки, которые не умеют продуцировать такие сигналы, оказываются уязвимыми перед макрофагами – клетками иммунной системы, которые могут поглощать и переваривать их.
Недавно команда исследователей из Колумбийского университета в Нью-Йорке продемонстрировала, что бактерии можно запрограммировать таким образом, чтобы они отключали этот защитный сигнал злокачественных клеток и провоцировали противоопухолевую реакцию со стороны иммунной системы.
Использованный ими подход является примером синтетической биологии, одной из наиболее динамично развивающихся сфер, которая позволит сделать лечение более эффективным и специфичным, чем многие молекулярные методы.
В научной статье, которая вышла в последнем номере журнала Nature Medicine, исследователи описали, как именно они программировали бактерии и как использовали их для уменьшения размеров опухоли и повышения выживаемости на примере мышиных моделей лимфомы. Они обнаружили, что примененный метод не только способствовал сокращению объема злокачественных новообразований, в которые непосредственно был введен экспериментальный препарат, но и подействовал на отдаленные вторичные раковые очаги, или метастазы.
«Для нас стало неожиданным открытием, что необработанные опухоли отвечали на лечение так же, как и первичные очаги, которые были главной мишенью», – говорит главный автор исследования Тал Данино, профессор кафедры биоинженерии Колумбийского университета.
Пример «эффекта свидетеля»
По словам Данино, то, что наблюдали ученые, было первым свидетельством так называемого «эффекта свидетеля», при лечении рака с помощью запрограммированных бактерий. «Это значит, что мы сможем создавать бактерии для борьбы с локализованными опухолями, а затем стимулировать иммунную систему самостоятельно искать и атаковать единичные злокачественные клетки и метастазы, которые настолько малы, что обнаружить их методами медицинской визуализации и другими способами невозможно», – поясняет профессор.
В терапии рака «эффектом свидетеля» называют способность лечебного метода вызывать противоопухолевый ответ, который разрушает злокачественные клетки, локализующиеся вдали от основной мишени. Например, в лучевой терапии «эффектом свидетеля» считается поражение раковых клеток, находящихся вне зоны действия ионизирующего излучения.
Ученые отмечают, что клетки, способные посылать «противоиммунные» сигналы, присутствуют не только в опухолях, но и в здоровых тканях. Это создает трудности для разработчиков иммунотерапевтических методов, направленных на блокирование этих сигналов. Профессор Данино и его коллеги нашли способ преодолеть эту трудность, запрограммировав бактерии таким образом, что они высвобождают свой полезный «груз», блокирующий эти сигналы, только когда понимают, что оказываются в микроокружении опухоли.
Кишечная палочка с закодированными антителами
Тот самый полезный «груз» имел форму закодированного нанотела, а бактерия, которую использовали ученые, была непатогенным штаммом E. coli, то есть кишечной палочки.
В опухолях эти бактерии размножаются в некротических ядрах, или конгломератах отмирающих клеток. Авторы эксперимента запрограммировали их на так называемое бактериальное чувство кворума, под которым подразумевают способность некоторых микроорганизмов общаться и координировать свое поведение путем секреции молекулярных сигналов. Это значит, что как только их популяция внутри опухолевой клетки достигает определенного объема, они погибают, высвобождая лечебный «груз» из закодированных нанотел.
Такой подход позволяет предотвратить проникновение бактерий в здоровые ткани и блокирование выработки их клетками иммунных сигналов. При этом после «массовой гибели» остается определенное количество бактериальных клеток, которого достаточно, чтобы начать формирование новой популяции – таким образом, создаются повторяющиеся циклы доставки терапевтического препарата в опухолевую массу.
Эту стратегию доставки противоракового лекарства команда уже демонстрировала в более раннем исследовании. В новой работе они показали, что предложенный метод позволяет избирательно выключать «противоиммунные» сигналы в злокачественных клетках, воздействуя на белок CD47, который их и генерирует.
Инфильтрация опухоли Т-клетками
Ученые предполагают, что метод эффективно срабатывает по двум причинам. Во-первых, присутствие живой бактерии вызывает местное воспаление в опухоли. Это активизирует иммунную систему. Во-вторых, бактерии выключают защитный механизм раковых клеток в виде белка CD47, делая их видимыми для иммунных клеток, в первую очередь макрофагов, которые их поглощают. Эта иммунная реакция, в свою очередь, стимулирует инфильтрирующие опухоль Т-клетки, которые затем мигрируют в отдаленные метастазы.
Исследователи полагают, что полученные результаты служат доказательством правильности концепции и заключают: «Таким образом, модифицированные методами генной инженерии бактерии могут быть использованы для безопасной доставки иммунотерапевтических средств, вызывающих системный противоопухолевый ответ».
