Транскрипционный фактор – белок BRN4, – который участвует в работе нейронов, кроме этого, по всей видимости, способствует трансформации клеток предстательной железы, что может сделать и без того опасный рецидивирующий рак еще более смертельным. К такому выводу ученые пришли по итогам своего недавнего исследования, результаты которого представили на страницах медицинского журнала Clinical Cancer Research.
Авторы нашли доказательство того, что этот белок, который обычно экспрессируется в клетках нервной системы и внутреннего уха, представлен в большем количестве и более активен у пациентов с редким нейроэндокринным раком простаты.
Нейроэндокринные клетки, как следует из их названия, чаще встречаются в головном мозге, но в небольшом количестве они также присутствуют в предстательной железе. И, как установили ученые, их популяция становится более многочисленной и смертельной на фоне новой, более мощной гормональной терапии.
«Мужской половой гормон андроген является главным стимулятором опухолей простаты, поэтому гормональная терапия, направленная на подавление его самого или его рецептора – так называемая химическая кастрация, – является стандартным лечением», – говорит доктор Шараньот Саини, биолог-онколог в отделении биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа университета Джорджии.
Несмотря на все возможности современной онкологии, почти у 40% мужчин в течение нескольких лет после окончания лечения развивается кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Это более агрессивный тип опухолей, которые крайне сложно поддаются лечению, и пациентам в таких случаях часто предлагают новую, более мощную гормональную терапию – как правило, нестероидным антиандрогенным препаратом энзалутамид, который впервые был одобрен для лечения этого типа рецидивирующего рака в 2012 году.
По словам доктора Саини, люминальные эпителиальные клетки предстательной железы чаще остальных переживают злокачественную трансформацию. «Но несмотря на дополнительное, более агрессивное лечение отдельная подгруппа этих клеток дифференцируется в еще более агрессивный нейроэндокринный рак простаты, – поясняет ведущий автор исследования Дивья Бхагират, биолог-онколог Медицинского колледжа университета Джорджии.
До сих пор у ученых не было четкого представления о том, как происходит смертельно опасная трансформация, как узнать о том, что она происходит, и что с этим делать.
Сравнивая образцы опухолевых тканей, взятых у пациентов с этим редким видом рака предстательной железы и без него, исследователи обнаружили, что причиной перерождения обычных клеток рака простаты в нейроэндокринные злокачественные клетки является повышенная экспрессия белка BRN4 и его взаимодействие с другим транскрипционным фактором того же семейства – BRN2. Последний ранее уже связывали с этим типом онкологии, но ученые выяснили, что уровни BRN4 были гораздо выше, и, по всей вероятности, именно он является главным «виновником» опасной трансформации.
«Мы продемонстрировали, что BRN4 действительно играет довольно весомую роль в стимулировании нейроэндокринной дифференцировки при раке предстательной железы», – отмечает доктор Бхагират. Ученые обнаружили, что энзалутамид, блокирующий андрогенные рецепторы, также усиливает синтез этих двух транскрипционных факторов – но больше BRN4 – внутри крошечных пузырьков экзосом. Это своего рода микроскопические «чемоданчики», с помощью которых клетки обмениваются разными компонентами и взаимодействуют. В данном случае экзосомы доставляют в люминальные клетки то, что тем необходимо, чтобы стать нейроэндокринными клетками рака простаты.
Результаты исследования указывают, что BRN4 может стать отличной мишенью, воздействуя на которую можно будет предотвратить смертельно опасную дифференцировку, а содержимое экзосом может стать индикатором происходящей трансформации. К примеру, когда команда блокировала высвобождение содержимого пузырьков, обмен и трансформация прекратились, а конверсия клеток нейроэндокринного рака предстательной железы была ограничена всего несколькими клетками.
«В нейроэндокринных клетках простаты обычно присутствует определенное количество BRN4, а в люминальных клетках, которые в них трансформируются, нет», – отмечает Дивья Бхагират. – Этот конкретный тип клеток имеет характеристики нейронов, что и объясняет присутствие связанных с этими особенностями транскрипционных факторов».
Ученые согласны с тем, что именно лечение меняет комбинацию факторов транскрипции, и что нечто подобное происходит и при других видах рака. Но отсутствие лечения повышает риск смерти от кастрационно-резистентного рака предстательной железы – и это еще одна причина, по которой необходимы новые терапевтические мишени и методы.
В настоящее время команда изучает ингибиторы экзосом, и планирует разработать подобный для белка BRN4.
Транскрипционные факторы это молекулы, которые помогают определить активность гена – повышенную или, наоборот, сниженную, – а также такие важные факторы, как скорость деления и гибели клеток. Рак обычно ускоряет клеточное деление и замедляет процесс их естественной гибели.
В головном мозге и других частях центральной нервной системы нейроэндокринные клетки получают химические сигналы – нейромедиаторы, – высвобождаемые нейронами, и в ответ выделяют гормоны, которые помогают регулировать многие важные функции, такие как обмен веществ, кровяное давление и размножение.
Исследователи отмечают, что нейроэндокринные клетки рака предстательной железы также могут появляться при кастрационно-резистентных опухолях еще до лечения, когда обычно небольшое их количество необъяснимым образом становятся злокачественными. Они не уверены, что это тот же рак, что и вызванный терапией, но именно это форма онкологии, спровоцированная лечением, встречается чаще всего.
Рак простаты является второй по распространенности после рака кожи онкологическим заболеванием среди мужчин и второй по значимости после рака легких причиной их смерти. Основными факторами риска считаются возраст, наследственная предрасположенность и территория проживания. Наибольшую распространенность он имеет в Северной Америке, при этом у темнокожих мужчин опухоли предстательной железы часто появляются в более раннем возрасте и в более агрессивной форме. Эту болезнь в течение жизни диагностируют примерно у каждого девятого мужчины.
Лечение обычно включает в себя хирургическое удаление опухоли, гормонотерапию, лучевое лечение и иммунотерапию, которая помогает иммунной системе пациента лучше бороться с болезнью. По данным Американского онкологического общества, в отношении пожилых мужчин, имеющих другие серьезные проблемы со здоровьем, вместо лечения может применяться тактика тщательного наблюдения.
