В ходе недавнего эксперимента команда американских исследователей смогла восстановить активность известного антионкогена с использованием синтетических наночастиц, содержащих мРНК. Это позволило повысить восприимчивость клеток рака печени и легкого к существующим противоопухолевым препаратам.
Ген p53 является самым известным среди генов-супрессоров опухолей. Он экспрессируется абсолютно во всех клетках организма, регулируя клеточный цикл. В нормальной ситуации он неактивен, но при появлении повреждений ДНК активируется, выполняя различные противораковые функции, из-за чего его прозвали «стражем генома». Иными словами, этот ген играет важнейшую роль в предотвращении развития онкологии. Из-за этой решающей роли именно он чаще других подвергается мутациям при раке.
Ученые долго искали способ восстановить активность генов, обеспечивающих профилактику злокачественной трансформации клеток, включая p53. Совсем недавно их внимание привлек подход, разработанный специалистами медцентра Brigham and Women’s Hospital, который использует нанотехнологии для доставки синтетической мРНК (матричной РНК, содержащей информацию о последовательности аминокислот в белке).
Используя последние достижения в области нанотехнологий, исследователи обнаружили, что восстановление p53 не только задерживает рост клеток рака печени и рака легких, для которых характерна сниженная экспрессия этого гена, но также может сделать опухоли более восприимчивыми к противораковым препаратам, известным как ингибиторы mTOR. Выводы команды были опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
Сигнальный путь mTOR регулирует трансляцию (синтез белка из аминокислот на матрице РНК) многих белков, в том числе тех, которые связаны с ростом и размножением клетки. Это очень деликатный процесс, при котором малейший перекос в одну из сторон может привести либо к старению и смерти клетки, либо, наоборот, к ее бесконтрольному делению и формированию злокачественной опухоли.
«Ингибиторы mTOR были одобрены для лечения некоторых видов рака, но в клинических испытаниях показывали невысокую эффективность при многих распространенных онкологических заболеваниях, – поясняет старший автор исследования доктор Джинджун Ши, преподаватель Центра наномедицины и кафедры анестезиологии Brigham and Women’s Hospital. – Мы же своим исследованием предоставляем доказательства того, что использование гибридных наночастиц с содержанием мРНК, разработанных нами для активации гена p53, может повысить восприимчивость опухолевых клеток к ингибиторам mTOR. Эта комбинация может стать мощным оружием в борьбе с раком».
Доктор Ши и его коллеги использовали созданные ими наночастицы для доставки синтетической мРНК, кодирующей p53. Это вызвало остановку клеточного цикла, гибель клеток и замедление роста клеток рака печени и легких, в которых р53 почти полностью отсутствовал. Кроме того, искусственно активированный антионкоген сделал опухолевые клетки более чувствительными к действию эверолимуса, препарата, который является ингибитором mTOR. Команда сообщила об успешных результатах экспериментов, проведенных как в лабораторных условиях, так и на живых организмах.
Предыдущие испытания эверолимуса не показали улучшения клинических показателей у пациентов с продвинутыми стадиями рака печени и легких, но обнаружили, что реакция на препарат у разных больных сильно различалась. Исследования также выявили, что р53 претерпевает аномальные трансформации примерно в 36% гепатоцеллюлярных карцином (самой распространенной формы рака печени) и 68% немелкоклеточных опухолей легких.
Авторы, вместе с тем, отмечают необходимость дополнительных клинических испытаний и оценки эффективности подхода, а также его применимости по отношению к другим мутациям p53 и другим видам рака. «Мы надеемся доказать, что техника использования содержащих мРНК наночастиц может быть применена ко многим другим генам-онкосупрессорам и сочетаться с другими терапевтическими методами для эффективного комбинированного лечения онкологических заболеваний», – подчеркнули авторы.
